Исследование индивидуальной гомеопатической терапии и применения флуоксетина при лечении различной степени депрессии (от умеренной до тяжелой) в пре- и постменопаузе у женщин.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HOMDEP-MENOP (n=133) оценивало эффективность индивидуализированной гомеопатии (IHT) и флуоксетина при депрессии (умеренной и тяжёлой) у женщин в перименопаузе и постменопаузе в течение 6 недель. IHT превзошла плацебо на 5,0 баллов по шкале Гамильтона (HRSD) против 3,2 баллов для флуоксетина. Частота ответа: 54,5% (IHT), 41,3% (флуоксетин), 11,6% (плацебо). IHT также улучшила климактерические симптомы по шкале Грина (GS) на 8,6 баллов против плацебо, в то время как флуоксетин не показал различий. Ремиссия (≤7 баллов HRSD) составила 15,9% (IHT), 15,2% (флуоксетин), 4,7% (плацебо) — без статистической значимости. Серьёзных побочных эффектов не зарегистрировано. Результаты показывают, что IHT является эффективным и безопасным антидепрессантом для женщин в климактерическом периоде, с преимуществом в улучшении менопаузальных симптомов по сравнению с флуоксетином.
Для цитирования
Macías-Cortés E.C., Llanes-González L., Aguilar-Faisal L., Asbun-Bojalil J. Эффективность индивидуализированной гомеопатии и флуоксетина при депрессии у женщин в перименопаузе и постменопаузе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HOMDEP-MENOP // Российский гомеопатический журнал. – 2017. – Т.1, №1. – ISSN 2541-8696. [Пер. с англ. Е.А. Соповой]
Авторы: Emma del Carmen Macías-Cortés, Lidia Llanes-González, Leopoldo Aguilar-Faisal, Juan Asbun-Bojalil
Перевод: Е.А. Сопова
Оригинальная публикация: PLOS ONE, 2015
РЕЗЮМЕ
Исходные данные. Период пременопаузы у женщин характеризуется нерегулярностью менструального цикла и повышенным риском возникновения депрессии. Использование гомеопатического лечения депрессии широко распространено, но клинические исследования его эффективности при лечении депрессии в пре- и постменопаузе отсутствуют. Цель данного исследования — оценить эффективность и безопасность применения индивидуализированного гомеопатического лечения в сравнении с плацебо и лечением флуоксетином в пре- и постменопаузе, сопровождающейся депрессией (от умеренной до тяжёлой степени).
Методы. Было проведено рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в трёх группах испытуемых в течение 6 недель. Исследование проводилось в государственной научно-исследовательской клинике в Мехико и в гомеопатической амбулатории. В исследование были включены 133 женщины в пре- и постменопаузе с диагнозом депрессии в соответствии с DSM-IV (от умеренной до тяжёлой степени). После 6 недель клинических испытаний среди групп оценивались изменения реакции, частота ремиссии и безопасность. Для оценки была использована 17-пунктовая шкала оценки депрессии Гамильтона, шкалы депрессии Бека и Грина. Данные об эффективности проанализированы, исходя из распределения по группам на этапе рандомизации (дисперсионный анализ, тест Бонферрони).
Результаты. Спустя 6 недель результат в группе, получающей гомеопатическое лечение, был эффективнее в сравнении с группой плацебо на 5 баллов по шкале Гамильтона. Отклик составил 54,5%, процент ремиссии — 15,9%. Определялась значительная разница между группами в определении скорости реакции, но не в ремиссии. В группах, получающих флуоксетин и плацебо, разница составила 3,2 балла. Каких-либо различий в группах, оцениваемых по шкале депрессии Бека, выявлено не было. По климактерической шкале Грина в гомеопатической группе результат превосходил плацебо (8,6 баллов); при сравнении групп, принимавших флуоксетин и плацебо, различий не выявлено.
Выводы. Гомеопатическая терапия и флуоксетин являются эффективными и безопасными антидепрессантами для женщин в климактерическом периоде. Результаты в группах применения гомеопатии и флуоксетина значительно отличались от групп, получаемых плацебо, только в определении отклика. Гомеопатическое лечение, но не флуоксетин, улучшает симптомы менопаузы, анализируемые по климактерической шкале Грина.
Регистрация. ClinicalTrials.gov NCT01635218.
Протокол публикации: http://www.trialsjournal.com/content/14/1/105.
ВВЕДЕНИЕ
Большое депрессивное расстройство (БДР) — это хроническое и часто инвалидизирующее заболевание. Риск возникновения депрессии у женщин примерно в 1,5–3 раза выше, чем у мужчин, при этом продолжительности жизни у женщин выше на 21,3% [1,2]. Это нарушение (БДР) характеризуется печалью, потерей интереса или радости, чувством вины, низкой самооценкой, нарушением сна и аппетита, чувством усталости, плохой концентрацией. Период пременопаузы характеризуется нерегулярностью менструального цикла, что чаще происходит после 40 лет. Обычно этот процесс протекает с интенсивными гормональными колебаниями и ростом концентрации гипофизарных гонадотропинов, в частности, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3,4]. По мере приближения менопаузы наблюдается увеличение концентрации ФСГ, что может быть вызвано экспоненциальным снижением гонадотропин-чувствительных фолликулов [4].
Для некоторых женщин менопауза протекает спокойно, без значительных проблем. Тем не менее, для других — это период биологической уязвимости со значительными физиологическими, психологическими и соматическими симптомами, такими как: вазомоторные симптомы (приливы, ночная потливость), изменения в половой функции, нарушение сна и другие [5–7]. В соответствии с критериями репродуктивного старения у женщин (STRAW), переходом к менопаузе называется период, который предшествует менопаузе и характеризуется изменением длительности регулярных менструальных циклов (стабильные изменения более чем в семь дней в сравнении с базовым циклом, либо два и более пропущенных цикла, а также интервал аменореи — в 60 или более дней). Постменопауза — это период, который продолжается после 12 и более месяцев аменореи [8].
Недавние исследования показали статистически значимую связь между менопаузальным переходом и высоким риском развития депрессии; риск возрастает с началом пременопаузы и снижается во время постменопаузы. Существует утверждение, что во время пременопаузы риск расстройств настроения выше у женщин, чувствительных к нормальным гормональным колебаниям [9]. Связь между менопаузальным переходом и повышенным риском возникновения депрессии оценивалась в ряде межгрупповых одномоментных и долгосрочных когортных исследований [10]. В ходе «Общенационального исследования женского здоровья» (SWAN) была выявлена взаимосвязь между ранними климактерическими изменениями и возникновением депрессивных симптомов [11].
Зарегистрировано, что у женщин с депрессией в анамнезе высок риск рецидива БДР в период пременопаузы [12]. У женщины с депрессией в анамнезе шанс развития БДР в пять раз выше в течение этого периода. Другие, недавно отдельно проведённые исследования показали, что переход к менопаузе в действительности связан с повышенным риском развития депрессии даже среди женщин, не имеющих её в анамнезе [13,14]. Кроме того, существуют иные факторы риска, которые могут способствовать ухудшению симптомов депрессии, в частности, такие как семейные [22].
МЕТОДЫ
Этические принципы
Протокол был рассмотрен и одобрен научно-исследовательским комитетом по этике больницы Хуарес де Мехико (JMH) (Comisión de Ética e Investigación del Hospital Juárez de México) (Номер: HJM 2030/12-А), зарегистрированной в ClinicalTrials.gov (ID: NCT01635218) и опубликован [38] http://www.trialsjournal.com/content/14/1/105.
Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и с положениями Международной конференции по гармонизации и нормам надлежащей клинической практики (ICH-Good Clinical Practice). До начала проведения каких-либо процедур исследования каждый участник получил от исследователей устное и письменное объяснение о характере исследования, всем были разъяснены методы, потенциальные опасности и польза исследования. Участники дали письменное согласие на участие в исследовании. Каждые три месяца испытательный процесс оценивался советом института. Информация о каждом участнике была конфиденциальна и не выходила за пределы исследования без письменного разрешения участника.
План исследования
В течение шести недель было проведено трёхгрупповое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
Исследовательская база
Исследование проводилось в государственном академическом и научно-исследовательском госпитале в Мехико, в больнице Хуарес де Мехико (JMH), принадлежащей Министерству здравоохранения (MoH), центральному органу, отвечающему за политику в области здравоохранения и исследовательские программы. MoH обеспечивает медицинскую помощь социально незащищённым гражданам. JMH является высокоспециализированной академической больницей. Гомеопатия является частью национальной системы здравоохранения, регулируемой MoH. Амбулаторная гомеопатическая служба была организована в JMH в 2004 году и ежедневно предоставляет медицинскую помощь женщинам климактерического периода.
Пациенты
Пациенты приглашались посредством рекламы на интернет-ресурсах, в социальных сетях и с помощью профессионалов в области здравоохранения. В месте проведения исследования были наклеены плакаты с информацией о протоколе исследования; среди пациентов больницы были распространены брошюры. Участники набирались с марта 2012 года по декабрь 2013 года.
Пятьсот тридцать четыре женщины, обратившиеся за помощью с климактерическими жалобами или чувством депрессии, были подвергнуты скринингу в месте проведения исследования. Участники были набраны следующим образом: были выбраны 133 женщины с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) в соответствии с DSM-IV, которые соответствовали критериям и согласились принять участие в исследовании.
Критерии отбора включали: (1) возраст от 40 до 65 лет; (2) диагноз — большое депрессивное расстройство согласно DSM-IV; (3) степень тяжести депрессии (от умеренной до тяжёлой) в соответствии с 17 стандартными пунктами HRSD (14–24 балла); (4) пациент не должен принимать какие-либо препараты для лечения депрессии (гомеопатические, антидепрессанты или успокаивающие) в момент начала исследования, а также за три месяца до его начала; (5) пациент не должен получать психотерапевтическую помощь в момент начала исследования и за три месяца до скрининга; (6) пациент не должен использовать эстрогены или другие препараты, влияющие на функцию яичников, в момент начала и, как минимум, за три месяца до скрининга; (7) ранний переход к менопаузе определяется изменением длины цикла от семи дней и дольше в любом направлении от собственного исходного уровня участника в течение по крайней мере двух циклов, поздний переход к менопаузе определяется от трёх до одиннадцати месяцев аменореи; (8) стадия постменопаузы определяется длительностью аменореи не менее двенадцати месяцев; (9) способность и готовность пациента дать информированное согласие, а также соблюдение процедур исследования.
Критерии исключения: (1) беременность и кормление грудью; (2) другие психические расстройства, отличные от умеренной и тяжёлой депрессии (крайне тяжёлая депрессия, шизофрения, психотические расстройства, биполярные аффективные расстройства, попытки самоубийства); (3) алкоголизм или другие злоупотребления психоактивными веществами; (4) наличие аллергии к флуоксетину; (5) рак или заболевания печени.
Препараты
После отбора пациенты были разделены на три группы:
(1) индивидуализированное гомеопатическое лечение (IHT) плюс флуоксетин-плацебо;
(2) флуоксетин (20 мг/сут) плюс IHT-плацебо;
(3) флуоксетин-плацебо плюс IHT-плацебо.
Выбор индивидуального средства осуществлялся после изучения истории болезни дипломированным врачом-специалистом по гомеопатии с 18-летним опытом работы в классической гомеопатии, по методике Ганемана, описанной в пунктах 83–104 «Органона», 6-е издание. Были составлены полные истории болезни, включающие клиническое обследование. Для всех пациентов, независимо от группы назначения, была составлена полная гомеопатическая история болезни, включающая все факты, относящиеся к пациенту, которые могут помочь в составлении полной совокупности симптомов: прошлое и настоящее физических и эмоциональных симптомов, семейное окружение с детства, стрессовые события жизни, степень удовлетворения от супружеской жизни. Симптомы были организованы в соответствии с иерархией: психические, общие и физические. В первую очередь выбор индивидуального средства основывался на наиболее характерных и чётких психических симптомах. Во-вторых, были учтены общие симптомы. Для облегчения реперторизации использовалась компьютерная версия Синтетического гомеопатического реперториума 9.1 (Radar версия 10). Назначался единственный препарат, который мог быть изменён в последующем в соответствии с симптомами пациента.
С-потенции были предоставлены Laboratorio Similia (Мехико) и были изготовлены в соответствии с Мексиканской гомеопатической фармакопеей и методикой Ганемана. Гомеопатические лекарства производятся путём последовательного разведения и встряхивания в десятичных (D), сотенных (С) или пятидесятитысячных (Q или LM) потенциях. С-потенции готовятся путём разбавления капли матричного вещества в 99 каплях этанола с последующим встряхиванием раствора (1С). Затем одну каплю этого раствора разбавляют в 99 каплях этанола с последующим встряхиванием раствора (2С). Эта процедура повторяется в последовательных разведениях со встряхиваниями (3С, 4С и так далее). В исследовании HOMDEP-MENOP каждое индивидуальное гомеопатическое средство было назначено в С-потенции.
Изначально были назначены средства в потенциях 30С и 200С. В число факторов, влияющих на выбор потенции, входят: ясность психических симптомов, жизненная сила и чувствительность пациента, природа и царство (происхождение) препарата, хронизация состояния, наличие каких-либо патологических расстройств. Как указывалось ранее, в IHT врач-гомеопат выбирает лекарство на основе конкретных и наиболее важных симптомов пациента. Это индивидуальное назначение также включает в себя подбор соответствующей потенции на основании упомянутых факторов. Таким образом, назначение является индивидуальным для пациента как при подборе препарата, так и при выборе соответствующей потенции.
В исследовании HOMDEP-MENOP одну дозу выбранного индивидуализированного гомеопатического средства растворяли в 60-мл флаконе в 30% растворе спирта в дистиллированной воде. Пациенты получили по 10 капель раствора дважды в течение дня после встряхивания плюс флуоксетин-плацебо ежедневно. Был применён метод двойного контролируемого плацебо-исследования для каждого способа лечения. Последующие визиты пациентов назначались на 4-й и 6-й неделе после первичного клинического интервью.
Пациенты в группе флуоксетина получали препарат в количестве 20 мг/сут плюс IHT-плацебо. На четвёртой неделе приём IHT-плацебо был повторён. Капсулы флуоксетина были предоставлены Laboratorio Similia (Мехико). Капсулы плацебо содержали микрошарики сахарозы. Гомеопатические флаконы с плацебо были заполнены таким же количеством 30% спирта в дистиллированной воде. Пациенты получали 10 капель перорально этого раствора дважды в течение дня после встряхивания. Гомеопатический раствор плацебо был повторён на четвёртой неделе. Третья группа получала флуоксетин-плацебо и IHT-плацебо, как описано ранее.
Сопутствующие препараты
Некоторые лекарства были запрещены во время исследования: триптан, трамадол, успокоительные препараты и другие серотонинсодержащие или антидепрессанты, а также гормональные препараты для заместительной гормональной терапии. Лекарства для лечения диабета и гипертонии были разрешены. Психотерапия была также запрещена в течение всего исследования. В случае недостаточной эффективности предпринимались следующие вмешательства: в группе IHT назначался флуоксетин 20 мг в день, а в группе плацебо назначался гомеопатический препарат, прописанный для индивидуальной гомеопатической терапии.
Критерии прекращения или изменения приёма назначенных препаратов
В случае наступления чрезвычайной ситуации, например, клинического ухудшения или серьёзных побочных эффектов, фармацевт должен был сообщить об этом врачу-гомеопату без раскрытия кода принимаемого препарата. Врач-гомеопат определяет степень тяжести этих неблагоприятных событий, вновь осматривает больного и приостанавливает приём лекарства. После того как лечение было прервано, в том случае, если пациент принимал плацебо, ему предписывалось выбранное ранее индивидуальное гомеопатическое лечение IHT; если пациент уже принимал гомеопатию, то ему назначался новый гомеопатический препарат. Только в случае отсутствия эффективности в группе индивидуальной гомеопатической терапии пациентам назначался флуоксетин 20 мг в день. В случае каких-либо серьёзных ситуаций у пациентов, принимающих флуоксетин, лечение также прерывалось и предписывалась индивидуальная гомеопатическая терапия. При этом выбывший пациент не продолжал дальнейшего участия в первоначально распределённых группах плацебо или флуоксетина.
Критерием для прекращения или внесения изменений в назначенные заранее терапевтические вмешательства являлось наличие серьёзных побочных эффектов, наблюдаемых во время лечения флуоксетином. При лечении флуоксетином наблюдаются следующие побочные явления: отсутствие интереса к сексу, сексуальная дисфункция, тошнота, бессонница, сонливость, отсутствие аппетита, беспокойство, астения, тремор, аллергические кожные реакции. Если они приводили к прерыванию лечения, об этом сообщалось.
Если в случае индивидуальной гомеопатической терапии у участника наблюдалось тяжёлое «гомеопатическое обострение» (временное ухудшение симптомов, которое является признаком начавшегося исцеления), гомеопатический препарат отменялся, и реакция на действие препарата снижалась путём использования частых доз того же лекарства в более низких потенциях. Если у участника эксперимента обнаруживались новые симптомы, отличающиеся от изначальных, гомеопатическое лечение прерывалось, гомеопатический случай рассматривался вновь с назначением нового индивидуализированного лекарства, а эти симптомы отмечались как побочные явления.
Каждый участник вёл форму отчёта, которая позволяла ежедневно фиксировать любое неблагоприятное или стрессовое событие, наблюдаемое на протяжении всего эксперимента. Записи участников сохранялись в течение всего исследования для того, чтобы в дальнейшем облегчить сбор данных и не допустить потери информации.
Контроль применения изучаемых препаратов
Для повышения доказательности данных участники возвращали неиспользованные капсулы и флаконы при каждом последующем визите. Неиспользованные капсулы были подсчитаны и занесены в соответствующую индивидуальную регистрационную форму. Участникам были заданы вопросы относительно каких-либо проблем, имевших место в период исследования.
Критерии оценки
Были использованы следующие три критерия. Результаты первичной эффективности определялись по изменениям в среднем общем депрессивном состоянии от начального уровня с применением версии HRSD, содержащей 17 пунктов, на 4-й и 6-й неделе. Тяжесть симптомов оценивалась специалистом (клинический психолог) из больницы Хуарес в Мехико, который не знал, что принимает пациент (обратно-слепое исследование). Следующим пунктом оценивались изменения в среднем общем депрессивном состоянии от начального уровня по шкале депрессии Бека (BDI) и шкале Грина (GS) на 4-й и 6-й неделях; ответная реакция (скорость реакции: снижение на 50% или более по сравнению с исходным уровнем; частота ремиссий: 7 или менее баллов по шкале Гамильтона).
Число и тяжесть всех побочных явлений и гомеопатических обострений в течение исследования и последующих пятнадцати дней после принятия последней дозы были собраны для определения безопасности флуоксетина и гомеопатических лекарственных средств.
Побочные явления определялись как любое неблагоприятное медицинское проявление у субъекта без учёта возможности причинно-следственной связи. Нежелательные явления суммировались с момента получения согласия от участников и включения их в исследование и до истечения пятнадцати дней после завершения исследования.
Рандомизация
Участники были поделены на группы методом простой рандомизации в соотношении 1:1:1 с использованием последовательности случайных размещений, сгенерированной компьютером. Участникам были присвоены последовательные номера в группах лечения. Список рандомизации строго конфиденциален.
Соблюдение конфиденциальности
Руководитель исследования регистрировал участников. После зачисления все пациенты прошли полное гомеопатическое обследование и получили назначение индивидуального гомеопатического средства. Фактически его получила только треть из них. В начале исследования список рандомизации был направлен провизорам для изучения.
Маскирование
Вплоть до конца исследования участники всех трёх экспериментальных групп оставались неизвестны друг другу, врачам-гомеопатам, психологам и статистикам. Психологи оценивали тяжесть симптомов и сохраняли баллы HRSD строго конфиденциально в запечатанном конверте после каждого последующего обследования вплоть до конца исследования.
Расчёт объёма выборки
Расчёт выборки оценивали с помощью G*Power (можно приобрести в университете Дюссельдорфа: http://www.psycho.uni-dusseldorf.de/aap/projects/gpower/).
Расчёт объёма выборки основывался на протоколе предыдущего рандомизированного контролируемого исследования применения гомеопатии для лечения депрессии, опубликованного Адлером и др. [37]. Мы предположили, что истинное лечение лучше, чем плацебо, на 2,7 (6,0) [(среднее (стандартное отклонение)] при подсчёте баллов по шкале депрессии Гамильтона после шести недель, соответствующий размер эффекта = 0,45 (наибольшая разница между любыми двумя группами, которые будут обнаружены / ожидается в пределах группы стандарта отклонения = Diff / de). Для того чтобы обнаружить величину эффекта = 0,45 в 3 группах (1:1:1) с помощью F-теста, принимая во внимание 5% риск 1 типа ошибки, а также 83% мощности, в каждой группе должно быть 63 пациента с учётом отсева 10%.
Сбор данных
Материалы собирались на протяжении всего исследования. Источниками для сбора данных являлись: медицинская документация, анкетирование (шкалы депрессий Гамильтона, Бека и Грина) и отчётные формы, где участники ежедневно отмечали любое побочное действие.
Обработка данных
Все данные вносились в специальные бланки, предназначенные для исследования. Оригинальные бланки были разработаны для исследования и хранятся в картотеке госпиталя Хуарес (Мехико). Анкетам участников присвоен порядковый номер, они были сохранены в надёжном и доступном месте. Они будут храниться в архиве в течение пяти лет после завершения исследования. Все формы, связанные с изучением данных, хранились в запертых шкафах. Доступ к изучению данных был ограничен.
Статистический анализ
Все пациенты, попавшие в рандомизацию, были включены в популяцию, сформированную в соответствии с назначенным вмешательством. Только пациенты, забравшие своё согласие на использование персональных данных, были исключены из анализа. Поток участников, прошедших через исследование, представлен на диаграмме CONSORT.
Во-первых, все три группы сравнивали, чтобы убедиться в отсутствии существенных различий между ними на исходном уровне и удостовериться в том, что они сопоставимы после рандомизации. Демографические характеристики суммировали с использованием среднего и стандартного отклонения для постоянных данных (т.е. возраст) и относительно частых повторений для качественных данных (т.е. семейное положение, род занятий, климактерический статус). Исходные демографические характеристики между группами сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) по мере необходимости. Постоянные данные были представлены средним и стандартным отклонением, в то время как категорические были представлены в виде таблицы. Все данные были проанализированы с помощью SPSS статистического программного обеспечения (версия 17.0). Мы сравнили: (1) IHT в сравнении с плацебо; (2) флуоксетин по сравнению с плацебо.
Основной статистический анализ использовался для сравнения первичных и вторичных результатов в группах на 4-й и 6-й неделях. Первичный результат (изменение среднего балла HRSD) и вторичные (изменение средней оценки BDI и GS) среди групп в начале исследования и через 4 и 6 недель анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа, чтобы обеспечить статистическую проверку, подтверждающую наличие или отсутствие равенства всех трёх групп. Статистически значимый ANOVA-результат (p < 0,05) предполагает отказ от нулевой гипотезы H0 (средства одинаковы по IHT, флуоксетин и плацебо). Проблема множественных сравнений была урегулирована методом Бонферрони, который требует, чтобы погрешность для каждого сравнения была меньше или равна 0,05. Это гарантирует, что вероятность по крайней мере одной ошибки первого рода будет меньше 0,05.
Эта-квадрат [сумму квадратов между группами/общая сумма квадратов] вычисляли вручную, чтобы определить величину эффекта. Показатель эффективности сравнивали между группами с использованием критерия хи-квадрат. Также были определены относительный риск и отношение шансов с 95% доверительным интервалом (CI) и среднестатистическое количество пациентов, которое необходимо для лечения (NNT). Статистическая значимость была установлена на уровне погрешности < 0,05 для всего анализа. Тщательное наблюдение предпринято на этапах проектирования и сбора данных с целью предотвращения потери данных, но этого было трудно полностью достичь. Недостающие в результате потери данные в последующем были обработаны с помощью анализа чувствительности (SA). Была использована техника множественного ввода (MI) через множественные ряды данных, которая даёт объективные оценки и также показывает внутреннюю и взаимную вариативность между рядами данных. Пять вариаций были выполнены в SPSS (версия 17.0).
Статистический анализ для повторных измерений не был предписан протоколом исследования. Смешанный анализ модели со случайной константой и случайным углом наклона регрессионной линии использовали для оценки изменения баллов в HRSD, BDI и GS между группами после 6 недель лечения.
Все пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемых препаратов, были обследованы для выявления побочных эффектов. Побочные эффекты были переведены в термины Медицинского словаря регуляторной деятельности (MeDRa terms) и количественно сравнены между группами с использованием теста хи-квадрат.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Рисунок 1 описывает CONSORT-схему женщин, прошедших исследование. Было опрошено 534 женщины, обратившихся за медицинской помощью с климактерическими жалобами. 401 женщина не соответствовала критериям включения, эти кандидаты были исключены. 133 женщины (24,9%) соответствовали критериям включения, были приняты для участия в исследовании и рандомизированы, как описано выше.
(Рис. 1 — CONSORT-схема потока пациентов)
Исходные характеристики участников приведены в таблице 1. Никаких существенных различий между тремя группами в отношении демографических характеристик (возраст, семейное положение, род занятий, образование) и климактерического статуса не было. Средний возраст (SD) во всех группах был примерно 49 (5,8) лет (p = 0,944). Большинство женщин, включённых в три группы, состояли в браке (65%), были домохозяйками (61%), имели минимальный уровень образования — начальная школа (80%). 55% были в постменопаузе, в то время как 22% были в начале перехода к менопаузе и 23% — в конце перехода (p = 0,474).
(Табл. 1 — Базовые демографические характеристики и менопаузальный статус)
Никаких существенных различий между группами в отношении факторов риска возникновения депрессии не было (таблица 2). 64% женщин имели депрессию в анамнезе (p = 0,857), 73% сообщили о насилии в семье (эмоциональном, физическом или экономическом) (p = 0,883), у 36% имело место сексуальное насилие в детстве (p = 0,748) и у 53% отмечалась неудовлетворённость супружеской жизнью (p = 0,397).
(Табл. 2 — Распространённость факторов риска возникновения депрессии)
В таблице 3 приведены баллы, измеренные шкалами оценки депрессии HRSD, BDI и GS в начале исследования, через 4 и 6 недель. Не было обнаружено значимых различий среднего балла (SD) между тремя группами в начале исследования согласно шкалам HRSD, BDI и GS. Средний балл (SD) изначально в HRSD составил 21,2 (2,7) [95% CI (20,4–22,0)] в IHT-группе против 20,6 (2,9) [95% CI (19,7–21,5)] в группе флуоксетина против 20,7 (3,1) [95% CI (19,8–21,7)] в группе плацебо [F(2,130) = 0,506, p = 0,604]. Среднее значение (SD) в BDI составило 26,3 (7,2) [95% CI (24,1–28,4)] в группе IHT против 25,0 (7,8) [95% CI (22,7–27,3)] в группе флуоксетина против 27,0 (9,0) [95% CI (24,2–29,8)] в группе плацебо [F(2,130) = 0,692, p = 0,502]. Среднее значение (SD) по шкале Грина (GS) было 35,3 (8,5) [95% CI (32,7–37,9)] в группе IHT против 33,2 (10,1) [95% CI (30,5–36,5)] в группе флуоксетина против 37,9 (11,5) [95% CI (34,3–41,4)] в группе плацебо [F(2,130) = 2,11, p = 0,125].
(Табл. 3 — Средние значения выраженности депрессии по HRSD, BDI и GS)
После шести недель наблюдения существуют значительные различия между группами, которые анализировали по HRSD. Среднее (SD) значение в HRSD составило 9,9 (3,0) [95% CI (9,0–10,9)] в IHT-группе против 11,7 (3,7) [95% CI (10,5–12,9)] в группе флуоксетина против 15,0 (3,7) [95% CI (15,9–18,3)] в группе плацебо [F(2,115) = 20,2, p = 0,0, eta squared = 0,26]. После, используя тест Бонферрони, определили различия между группами IHT-плацебо (p = 0,0) и флуоксетин-плацебо (p = 0,0). Группа IHT была лучше, чем плацебо, на 5,0 пунктов (p = 0,00); группа флуоксетина была лучше, чем плацебо, на 3,2 пункта (p = 0,00). Результаты не отличались в группе IHT-флуоксетин (p = 0,082).
Что касается анализа по шкале Бека (BDI), после шести недель лечения не было никаких существенных различий между тремя группами [F(2,116) = 2,08, p = 0,130, eta squared = 0,03]. В группе IHT базовая оценка снизилась с 26,3 (7,2) [95% CI (24,1–28,4)] до 12,0 (6,1) [95% CI (10,1–13,9)]; в группе, получавшей флуоксетин, уменьшилась с 25,0 (7,8) [95% CI (22,7–27,3)] до 14,2 (7,8) [95% CI (11,7–16,7)]; и в группе плацебо — с 27,0 (9,0) [95% CI (24,2–29,8)] (таблица 3).
В отличие от этого, после шести недель произошли значительные изменения в оценке по шкале Грина (GS). Средний (SD) балл в GS был 18,1 (7,8) [95% CI (15,7–20,6)] в IHT-группе против 23,1 (12,3) [95% CI (19,2–27,1)] в группе флуоксетина против 26,8 (11,7) [95% CI (22,8–30,7)] в группе плацебо [F(2,116) = 6,41, p = 0,002, eta squared = 0,09]. Тест Бонферрони показал, что результаты в группе, получавшей IHT, были лучше плацебо-группы на 8,6 баллов (p = 0,02). Результаты не отличались в группе флуоксетин-плацебо (p = 0,424). Кроме того, не было никаких различий в группе флуоксетин-IHT (p = 0,115) (таблица 3).
(Рис. 2, 3, 4 — Графики изменения баллов по HRSD, BDI и GS)
Результаты анализа смешанной модели показали, что средняя скорость изменения баллов согласно HRSD была –5,70 (p = 0,00) для каждого последующего измерения (через 4 и 6 недель) и IHT в течение 6-недельного лечения (рисунок 2). В группе плацебо было на 2,78 пункта выше, чем в IHT по шкале Гамильтона [(t = 6,44, p = 0,00, 95% CI (1,93–3,63)], и группа флуоксетина имела на 1,31 пункт выше, чем в IHT по оценке HRSD [(t = 3,083, p = 0,02, 95% CI (0,47–2,149)].
Средняя скорость изменения балла по шкале Бека (BDI) была –7,17 баллов (погрешность = 0,00) для IHT в течение шестинедельного интервала лечения. В группе плацебо на 1,21 пункта выше, чем в IHT-группе [(t = 1,13, p = 0,258, 95% CI (-0,894–3,32)], в группе флуоксетина на 1,82 пункта выше, чем в группе, получавшей IHT [(t = 1,73, p = 0,084, 95% CI (-0,245–3,88)] (рисунок 3).
Скорость изменения балла GS составила –8,65 пунктов (погрешность = 0,00) для IHT в ходе 6-недельного интервала лечения. Балл GS в группе, получавшей плацебо, был на 3,28 пунктов выше, чем в группе, получавшей IHT [(t = 2,49, погрешность = 0,03, 95% CI (0,689–5,78)]; балл GS в группе, получавшей флуоксетин, был на 3,62 пункта выше, чем в группе, получавшей IHT [(t = 2,80, погрешность = 0,005, 95% CI (1,08–6,168)] (рисунок 4).
(Рис. 2, 3, 4 — графики)
В таблице 4 обобщаются коэффициенты ответа в соответствии со шкалой для оценки депрессии Гамильтона. Положительный ответ на лечение отмечался у 54,5% (снижение на 50 и более процентов по сравнению с базовым баллом) в группе, получавшей IHT; у 41,3% в группе, получавшей флуоксетин, и 11,6% в группе, получавшей плацебо (chi² = 18,1, 2 df, погрешность = 0,00). Ни IHT, ни группа флуоксетина не отличались от группы плацебо по определению ремиссии (7 или менее пунктов в шкале для оценки депрессии Гамильтона). Только 15,9% пациентов имели ремиссию депрессии через шесть недель с момента начала лечения в группе, получавшей IHT; 15,2% — в группе, получавшей флуоксетин, и 4,7% — в группе, получавшей плацебо (chi² = 3,28, погрешность = 0,194).
(Табл. 4 — Процент положительного клинического ответа)
Необходимо проводить лечение двух пациентов, чтобы один из них получил пользу (снижение на 50 или более процентов от базового балла по шкале оценки депрессии Гамильтона) в группе, принимавшей IHT, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, после 6 недель лечения. Таким образом, IHT оказывает защитное действие от депрессии через 6 недель лечения [OR = 0,11, 95% CI (0,04–0,33), погрешность = 0,0001], однако не было обнаружено никакой статистической значимости в преимуществе от 6-недельного приёма IHT в соответствии с определением ремиссии (7 или менее пунктов по шкале оценки депрессии Гамильтона) [OR = 0,26, 95% CI (0,05–1,32), погрешность = 0,103] (таблица 5). В случае флуоксетина число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ) равняется 3 [OR = 0,19, 95% CI (0,06–0,56), погрешность = 0,0029], но совпадает с показателем для группы IHT; отсутствует статистическая значимость в соответствии с определением ремиссии [OR = 0,27, 95% CI (0,05–1,39), погрешность = 0,11] (таблица 6).
(Табл. 5 — Преимущество IHT; Табл. 6 — Преимущество флуоксетина)
В отношении указанных нежелательных явлений в таблице 7 обобщается доля пациентов в каждой группе, сообщивших о любом неблагоприятном симптоме в ходе лечения и через 15 дней после его окончания. В любой из трёх групп не отмечалось серьёзных нежелательных явлений. Участники исследования сообщали о девяти незначительных нежелательных явлениях (тошнота, рвота, запоры, диарея, диспепсия, тревожность, головная боль, бессонница, головокружение, усталость). Не отмечалось существенных различий между группами в плане результатов безопасности.
(Табл. 7 — Доля пациентов, сообщавших о нежелательных явлениях)
Только у одного пациента, принимавшего флуоксетин, повысились тревожность и бессонница; поэтому было необходимо прервать приём лекарственного препарата и назначить ему IHT. Данная реакция не угрожала жизни пациента. Только в одном случае фармацевт сказал гомеопату, какой препарат принимал пациент (флуоксетин). Тогда возникла необходимость назначить ему IHT, и пациент прервал ранее назначенный ему курс лечения. У остальных участников исследования нежелательные явления были незначительными и переносимыми; приём препарата не был прекращён. В группе, принимавшей IHT, 11,4% почувствовали незначительное ухудшение, вызванное приёмом гомеопатического препарата, за которым последовало клиническое улучшение. Не было необходимости прерывать приём изучаемого препарата.
В соответствии с Руководством RedHot, в таблице S1 показан гомеопатический препарат, назначенный в ходе данного исследования.
Результаты оценивались на предмет стабильности с использованием анализа чувствительности. Работа с недостающими данными осуществлялась с использованием метода многократного заполнения. С его использованием анализировались первичная достигнутая эффективность и два вторичных результата. Было проведено пять заполнений, и результаты остались неизменными по отношению к первичному анализу во всех заполнениях.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты данного исследования показывают, что IHT и флуоксетин являются эффективными антидепрессантами для женщин в перименопаузе и постменопаузе. Данное клиническое испытание основано на: (1) руководство «CONSORT» по составлению отчётов для выборочных испытаний с участием параллельных групп [39]; (2) составление отчётов с данными о гомеопатическом лечении (RedHot) — дополнение к «CONSORT» [40]; и (3) руководство SPIRIT 2013 для протоколов клинических испытаний [41].
В ходе некоторых рандомизированных контролируемых испытаний не удалось подтвердить эффективность антидепрессантов; но другие отчёты и мета-анализ уже показали, что флуоксетин снимает симптомы депрессии, отличаясь от группы плацебо на 3 пункта по шкале оценки депрессии Гамильтона, что считается критерием клинической значимости [22]. Полученные нами результаты показали, что отличие между флуоксетином и плацебо составило 3,2 пункта. Что касается гомеопатии, то это исследование — первое рандомизированное контролируемое исследование IHT у женщин в перименопаузе и постменопаузе, страдающих умеренной и тяжёлой депрессией, с использованием С-потенций в трёх группах пациентов. Ранее Adler и др. сообщали об уменьшении симптомов депрессии у пациентов, проходивших амбулаторное лечение, страдавших умеренной и тяжёлой депрессией, с использованием индивидуально подобранных гомеопатических препаратов. Они провели исследование отсутствия меньшей эффективности, сравнивая гомеопатический препарат с флуоксетином; однако группа, принимавшая плацебо, не была включена по этическим соображениям [37]. В исследование HOMDEP-MENOP входили три группы, поэтому группа, получавшая плацебо, позволила исключить эффект плацебо.
Разница баллов между IHT и плацебо по шкале оценки депрессии Гамильтона (HRSD) была выше (5 пунктов), чем разница баллов между флуоксетином и плацебо. Результат стоит прокомментировать. Хотя история болезни была одинаковой в трёх группах, в группе, получавшей IHT, участники получали индивидуально назначенные гомеопатические препараты, соответствовавшие конкретным симптомам, имевшимся у пациента; а все участники в группе, получавшей флуоксетин, получали один и тот же антидепрессант, при этом дозировка флуоксетина составляла 20 мг в день. Протокол дозировки для флуоксетина находился ниже одобренного максимума (60–80 мг/д) [42]. По этой причине была опасность недооценки эффективности флуоксетина относительно плацебо. Кроме того, Pinto-Meza и др. пришли к выводу о том, что, по-видимому, менопауза оказывает негативное воздействие на реакцию страдавших депрессией женщин, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в рамках первичного лечения. Возможно, что женские половые гормоны могли бы усилить ответ на СИОЗС, поэтому эндокринные изменения, связанные с менопаузой, могли бы изменять фармакодинамику СИОЗС [43]. Было обнаружено, что эстроген усиливает серотонинергическую активность. И наоборот, Kornstein и др. исследовали влияние сексуального и менопаузального статуса в ответ на лечение и на ремиссию у пациентов, получавших лечение венлафаксином пролонгированного действия или флуоксетином, и пришли к выводу о том, что результаты лечения этими двумя антидепрессантами не зависели от сексуального или менопаузального статуса [44]. Однако степень достоверности этих результатов ограничена из-за отсутствия группы, получавшей плацебо, и из-за малого объёма выборки для анализа подгрупп.
Результаты анализа первичных результатов (HRSD) были статистически значимыми (погрешность < 0,05). Известно о существовании некоторых ограничений при тестировании с нулевой гипотезой, поскольку оно сильно зависит от размера выборки [45], поэтому в исследовании HOMDEP-MENOP рассчитывался фактический объём, представляющий собой оценочное значение масштаба эффекта, независимо от объёма выборки (эта в квадрате (η²) = 0,262). Данный масштаб соответствует умеренному — сильному воздействию и поддерживает полученные нами результаты. Кроме того, анализ чувствительности с использованием метода многократного заполнения поддерживает стабильность результатов исследования HOMDEP-MENOP при любых результатах.
Хотя мы не включили в исследование всех первоначально запланированных участников, мы обнаружили статистически значимые отличия между группами по первичному результату (HRSD) и по GS через четыре и шесть недель. Мы рассчитали достигнутую статистическую мощность исследования с использованием программы G*Power. С учётом размера действия (эта в квадрате (η²) = 0,262, объёма выборки = 133, плана, состоящего из 3 групп, с 5%-ным риском ошибки типа 1, результат равен 77%. Хотя мы не достигли статистической мощности свыше >80% при таком объёме выборки (133 участника), мы обнаружили статистически значимые отличия и для IHT, и для флуоксетина при HRSD и для IHT при GS. В противном случае нам следовало бы включать больше участников для увеличения статистической мощности исследования и для обнаружения отличий, если отличие в действительности существует. Кроме того, для IHT и флуоксетина мы находим статистически значимые различия по отношению к плацебо в проценте положительного клинического ответа, и статистическая значимость была найдена в преимуществе от 6-недельного приёма IHT или флуоксетина в соответствии с определением положительного ответа.
Мы обнаружили, что после 6-недельного лечения баллы трёх групп по HRSD повысились. Приём IHT в течение шести недель женщинами в климактерическом периоде с умеренными и сильно выраженными симптомами депрессии позволил значительно повысить коэффициент выздоровления от депрессии в течение указанного интервала лечения по сравнению с группой плацебо. Состояние женщин из группы, получавшей флуоксетин, также улучшилось; однако скорость выздоровления была несколько выше в группе, принимавшей IHT. В случае использования шкалы депрессии Бека не отмечалось существенных различий в скорости изменения баллов среди групп.
Тем не менее, анализ результатов с другими точками отсечения в HRSD оказывает определённое воздействие. Несмотря на общие результаты данного исследования, которые показывают, что и IHT, и флуоксетин контролируют депрессию у женщин в климактерическом периоде, IHT и флуоксетин были значительно эффективнее плацебо согласно только определению положительной реакции в HRSD. Процент положительного клинического ответа в группе, получавшей IHT, и в группе, получавшей флуоксетин, аналогичен проценту, полученному в ходе других исследований [42]. Ни группа, получавшая IHT, ни группа, получавшая флуоксетин, не отличались от группы, получавшей плацебо, в определении ремиссии. Лишь 15,9% достигли ремиссии в группе, получавшей IHT, 15,2% — в группе, получавшей флуоксетин, и 4,7% — в группе, получавшей плацебо (погрешность = 0,194). Nemeroff и др. провели рандомизированное контролируемое испытание, в ходе которого сравнивались флуоксетин, венлафаксин и плацебо для лечения депрессии, и сообщили об аналогичных результатах в плане процента положительного клинического ответа и более высоких темпов ремиссии для флуоксетина (28%) и плацебо (22%); но в исследовании HOMDEP-MENOP Nemeroff не обнаружил статистической значимости в определении ремиссии [42]. Если перейти на клинический сценарий, полученные результаты свидетельствуют о том, что 6-недельное лечение — это короткий период времени для лечения депрессии у женщин в климактерическом периоде.
Вероятно, для достижения ремиссии при использовании флуоксетина или IHT требуется больше времени. 6-недельное лечение позволяет лишь уменьшить симптомы депрессии; возможно, что некоторое количество пациентов продолжает страдать лёгкой формой депрессии по истечении указанного периода времени. Gibbons и др. сообщали о коэффициентах ремиссии на уровне 45,8% по сравнению с 30,2% для флуоксетина и плацебо соответственно [OR = 1,96, 95% CI (1,66–2,31), погрешность < 0,001, ЧБНЛ = 6,40] при синтезе рандомизированных контролируемых испытаний. Они пришли к выводу, что в нескольких хорошо контролируемых исследованиях были документально оформлены проценты положительного клинического ответа для расширенного лечения с использованием одного и того же эффективного антидепрессанта. В исследовании Гиббонса коэффициент ремиссии составил 82%, при этом 75% достигли ремиссии через 140 дней (20 недель). Что касается флуоксетина, 23% пациентов, у которых не наступило улучшения через 8 недель, показали полную ремиссию через 20 недель [24]. Поэтому необходимо провести дополнительные исследования IHT для лечения депрессии для доказательства эффективности более длительного лечения с целью достижения ремиссии симптомов депрессии у женщин в климактерическом периоде.
Отличающиеся результаты были опубликованы Adler и др. Они сообщали о максимальных коэффициентах ремиссии (47,2% и 55,3% для флуоксетина и гомеопатического препарата соответственно) после 4-недельного последующего контроля; 76,9% и 72,4% для флуоксетина и гомеопатического препарата соответственно после 8 недель лечения [37]. Низкая доля пациентов, входящих в полную клиническую ремиссию, при исследовании HOMDEP-MENOP может быть вызвана различными факторами. Во-первых, несмотря на отсутствие статистических отличий между группами, возможно, возросшее преобладание домашнего насилия и неудовлетворённости браком на базовом этапе могли внести свой вклад в уменьшение реакции на антидепрессант. Во-вторых, колебания гормональных уровней, типичные для перехода в менопаузу, могли бы также внести вклад в снижение доли пациентов, выходящих в клиническую ремиссию, по сравнению с другими популяциями взрослых. Pinto-Meza и др. сообщали, что менопауза связана с ухудшением реакции на лечение антидепрессантами [43]. Как объяснялось выше, эстроген повышает серотонинэнергическую активность, и неизвестно, могут ли колебания уровня этого гормона оказать влияние также на реакцию на IHT. В-третьих, исследование HOMDEP-MENOP включало только лиц с умеренной и тяжёлой депрессией. Некоторый мета-анализ показал, что отличия между лекарственным препаратом по сравнению с плацебо являются значительными в качестве функции базовой степени тяжести. Анализ свидетельствует о том, что размеры преимуществ от лечения антидепрессантами по сравнению с использованием плацебо увеличиваются по мере роста выраженности симптомов депрессии и могут быть минимальными или полностью отсутствовать в среднем у пациентов со слабыми или умеренными симптомами [22, 46]. Однако Gibbons и др. пришли к заключению о том, что базовая степень тяжести заболевания не влияет на реакцию на антидепрессант.
В противном случае число пролеченных больных на одного излеченного следует рассматривать как важный фактор. С точки зрения здравоохранения это огромная разница, которая указывает, что на каждых двух пациентов, проходивших лечение с использованием IHT в течение шести недель, на препарат отреагирует дополнительный пациент. Поэтому IHT может считаться проверенным и дешёвым методом лечения депрессии для многих женщин в климактерическом периоде. В Мексике проживает много женщин с низким уровнем дохода, не имеющих социального обеспечения и не способных купить антидепрессант. Гомеопатию можно считать одним из возможных способов лечения этих женщин. В случае применения флуоксетина на каждых трёх пациентов, прошедших лечение в течение шести недель, на препарат отреагирует дополнительный пациент.
Несмотря на то что исследование HOMDEP-MENOP не выявило статистических отличий между IHT и флуоксетином, его целью не было доказательство того, что IHT не хуже флуоксетина или эквивалентен ему. Важно учитывать относительную бесполезность попыток сравнивать эффективность активных антидепрессантов в ходе традиционного исследования. Snappin объясняет, что, как правило, невозможно доказать, что два метода лечения оказывают в точности эквивалентное действие. Поэтому цель испытаний на эквивалентность заключается в том, чтобы показать, что последствия отличаются не более чем на определённую величину (предел эквивалентности) [47]. Если два метода лечения отличаются по своему действию более чем на предел эквивалентности в любом из направлений, то эквивалентность отсутствует. Snappin также объясняет, что цель исследования по подтверждению лучшего типа лечения заключается в доказательстве, что экспериментальный метод лечения не хуже активного контроля более чем на предел эквивалентности [47]. В нашем случае мы проводили исследование по доказательству более высокой эффективности, сравнивая IHT с плацебо. Необходимо провести дополнительные исследования с соответствующим планом клинического исследования и объёмом выборки, чтобы подтвердить, эквивалентен ли IHT флуоксетину и не хуже ли IHT, чем флуоксетин, при лечении женщин, страдающих депрессией в климактерическом периоде.
Помимо положительных результатов по шкале оценки депрессии Гамильтона, никаких статистических отличий не было обнаружено между группами по баллам по шкале депрессии Бека. И шкала оценки депрессии Гамильтона, и шкала депрессии Бека являются стандартизированными инструментами для оценки степени тяжести депрессии, однако вторая может использоваться самим пациентом. Пациенты получили инструкции давать точные ответы на задаваемые вопросы. Чтобы точно ответить на вопросы теста по шкале депрессии Бека, достаточно начального школьного образования. Но, несмотря на то что все участники исследования закончили начальную школу, при использовании этого инструмента наблюдались некоторые трудности в понимании и ответах на вопросы теста. Возможно, что такое непонимание привело к отклонению результатов исследования. Шкала депрессии Бека использовалась для населения Мексики при изучении других заболеваний, например, ревматоидного артрита. Dawes и др. изучали демографическое влияние на шкалу депрессии Бека в ходе неклинического испытания испаноговорящего населения и обнаружили, что лица с более низким уровнем образования, как правило, отмечали большую степень тяжести индивидуальных симптомов [48].
Хорошо известно существование связи между домашним насилием и психическими заболеваниями [49]. Данное исследование показало, что большая часть участников исследования имели низкий уровень образования (начальная школа) в сочетании с высокой распространённостью домашнего насилия. Этот фактор может повлиять на возможность обобщения результатов. Согласно двум национальным исследованиям, опубликованным в Мексике [Encuesta Nacional sobre la Dinámica de las Relaciones en los Hogares (ENDIREH) в 2006 и 2011 гг. и Encuesta Nacional de Victimización y Percepción de la Seguridad Pública (ENVIPE) 2012], в 2011 г. 47% женщин в возрасте старше 15 лет испытали насилие со стороны сексуального партнёра. Если к этому числу добавить женщин, которые когда-то имели сексуального партнёра (но теперь были вдовами, или были разведены, или проживали отдельно), такая доля увеличится до 64% [50]. Общие результаты исследования HOMDEP показали, что 73% женщин в климактерическом периоде страдают или недавно страдали от домашнего насилия. Эта более высокая распространённость может быть связана с более низким уровнем образования и статусом занятости (большинство из них официально не работают), и, следовательно, присутствует экономическая зависимость от своих партнёров. Более высокий уровень образования и статус занятости, вероятно, являются факторами защиты от насилия; следовательно, у участников исследования был более высокий риск домашнего насилия и депрессии [51–53]. Для оценки действия IHT необходимы дополнительные исследования с участием других женщин с другим уровнем образования и статусом занятости.
Хотя в классической гомеопатии необходимы индивидуальные рецепты, такие рецепты считаются препятствием в «двойном слепом» исследовании в гомеопатии [37]. Adler и др. указали, что «план исследования, в котором происходит выбор подходящего, индивидуально подобранного гомеопатического препарата, в ходе двойного "слепого" рандомизированного исследования, позволяет оценить не только эффективность гомеопатии, но также эффективность врача-гомеопата при выборе такого препарата и контроле его применения» [37]. Исследование HOMDEP-MENOP подтвердило эффективность «индивидуализированного гомеопатического лечения» в целом, т.е. индивидуальное назначение препарата означает выбор индивидуального лекарства с соответствующим содержанием действующих веществ. По одному лекарственному препарату назначалось для каждого пациента в зависимости от симптомов, испытываемых им в определённый момент болезни. Многие гомеопатические рандомизированные контролируемые исследования оказывались неэффективными в случае, когда один и тот же лекарственный препарат назначался всем участникам, несмотря на индивидуальные различия в симптомах. Поэтому, хотя при индивидуализированной выписке лекарственных препаратов оценивается эффективность выбора лекарственных препаратов гомеопатом, она также помогает устранить методологическое препятствие, существующее в гомеопатических клинических испытаниях в классической гомеопатии.
Что касается климактерических жалоб, результаты определения GS-балла показали эффективность IHT для снятия симптомов у женщин в климактерическом периоде. Несмотря на то что основной целью данного исследования было доказательство эффективности IHT для лечения депрессии, также оценивались другие климактерические симптомы, часто связанные с таким состоянием. Многие наблюдательные исследования подтвердили эффективность гомеопатического лечения женщин в климактерическом периоде [26]. Разрыв эффективности сохраняется у женщин с симптомами менопаузы, поэтому возникла необходимость в проведении хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований. В ходе нескольких рандомизированных контролируемых исследований оценивалось использование гомеопатии для симптомов менопаузы. Продемонстрировать эффективность гомеопатии не удалось, поскольку всей популяции назначался один и тот же гомеопатический препарат. Как описывалось выше, подобный план лечения не является «золотым стандартом» в гомеопатии, или же объём выборки слишком мал для получения значимых результатов [26]. Thompson предположил, что в отношении симптомов менопаузы в гомеопатии можно провести прагматические исследования. В любом случае трудно понять, связано ли улучшение с эффективностью гомеопатических препаратов либо со всей программой лечения в целом [26].
Исследование HOMDEP-MENOP продемонстрировало эффективность IHT для лечения климактерических симптомов, выражающихся в умеренной и тяжёлой депрессии, в рамках рандомизированного контролируемого испытания. Многие женщины, не имеющие возможности использовать гормонозаместительную терапию, могли бы воспользоваться гомеопатией. Однако существуют некоторые ограничения, которые необходимо учитывать. Например, в исследовании HOMDEP-MENOP отдельно не оценивалась частота и степень тяжести вазомоторных симптомов. «Приливы» — один из наиболее распространённых симптомов у женщин в пери- и постклимактерическом периоде. Приблизительно у 70% женщин «приливы» не сопровождаются депрессией; с другой стороны, депрессия может не сопровождаться вазомоторными симптомами [54]. Разнообразные планы проведения исследований в других клинических условиях позволяют понять ценность гомеопатического лечения в таких условиях. Гомеопатия может стать безопасным и дешёвым методом лечения в рамках интегрированного подхода к устранению симптомов менопаузы. Кроме того, климактерический период требует комплексного изучения, включая, в частности, оценку параметров метаболизма, сердечно-сосудистых симптомов [55], изменения уровня гормонов щитовидной железы. Таким образом, необходимо провести хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания, чтобы доказать эффективность гомеопатии для других нарушений, характерных для пери- и постменопаузы.
Флуоксетин не отличался от плацебо по баллу GS. Этот результат также заслуживает разъяснения. Поскольку причиной развития менопаузальных симптомов являются норэпинефрин и серотонин, оправданно ожидать, что активное вещество, призванное регулировать эти системы, могло бы оказаться эффективным для снижения частоты и степени тяжести этих симптомов [54]. Carroll и др. сообщали, что растущий объём доказательств свидетельствует об эффективности СИОЗС для контроля «приливов» [56]. Хотя СИОЗС имеют общую первичную фармакологию, а именно ингибирование обратного захвата серотонина, их вторичная фармакология отличается неоднородностью [57]. Таким образом, это создаёт дополнительные возможности для адаптации метода лечения к конкретным потребностям каждой женщины. Carroll и др. пришли к выводу о том, что ванлафаксин и пароксетин наиболее стабильно и эффективно снижают частоту и степень тяжести вазомоторных симптомов, о чем свидетельствуют многочисленные исследования, а флуоксетин должен считаться вариантом второй или третьей линии лечения в случае непереносимости пациентами терапии первой линии или неэффективности для пациентов терапии первой линии [56]. Флуоксетин — более сильный ингибитор рецепторов 5-HT2C, которые регулируют норэпинефриновую и дофаминовую систему мозга. Поэтому флуоксетин вызывает возбуждение и снижение веса. Флуоксетин обладает возбуждающими свойствами, что может приводить к таким проблемам, как бессонница и тревожность [57]. GS позволяет оценить степень тревожности у женщин в климактерическом периоде, включая бессонницу, возбудимость, среди других симптомов, характерных для менопаузы. Возможно, что даже если бы флуоксетин снимал депрессию, то такие симптомы, как тревожность, бессонница, волнение и возбудимость продолжали бы оказывать влияние на общий балл GS и приводили бы к его повышению.
В заключение можно сказать, что IHT и флуоксетин являются эффективными антидепрессантами, позволяющими контролировать депрессию у женщин в климактерическом периоде после 6-недельного лечения. В плане ремиссии IHT и флуоксетин ничем не отличались от плацебо. Поэтому необходимы дополнительные исследования для доказательства эффективности IHT в более отдалённой перспективе. IHT также снимает симптомы менопаузы согласно GS. Однако необходимы хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания для глубокого изучения эффективности гомеопатии применимо к климактерическим симптомам.
Список литературы (сокращённо)
[1] Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105.
[2] World Health Organization. Depression and other common mental disorders: global health estimates. Geneva: WHO; 2017.
[3] Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Nelson DB. Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(4):375-382.
[4] Burger HG, Dudley EC, Robertson DM, Dennerstein L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog Horm Res. 2002;57:257-275.
[5] National Institutes of Health. NIH State-of-the-Science Conference Statement on management of menopause-related symptoms. NIH Consens State Sci Statements. 2005;22(1):1-38.
[6] Avis NE, Stellato R, Crawford S, et al. Is there a menopausal syndrome? Menopausal status and symptoms across racial/ethnic groups. Soc Sci Med. 2001;52(3):345-356.
[7] Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40-55 years of age. Am J Epidemiol. 2000;152(5):463-473.
[8] Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012;19(4):387-395.
[9] Soares CN, Zitek B. Reproductive hormone sensitivity and risk for depression across the female life cycle: a continuum of vulnerability? J Psychiatry Neurosci. 2008;33(4):331-343.
[10] Bromberger JT, Kravitz HM, Chang YF, et al. Major depression during and after the menopausal transition: Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Psychol Med. 2011;41(9):1879-1888.
[11] Bromberger JT, Matthews KA, Schott LL, et al. Depressive symptoms during the menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). J Affect Disord. 2007;103(1-3):267-272.
[12] Schmidt PJ, Haq N, Rubinow DR. A longitudinal evaluation of the relationship between reproductive status and mood in perimenopausal women. Am J Psychiatry. 2004;161(12):2238-2244.
[13] Cohen LS, Soares CN, Vitonis AF, Otto MW, Harlow BL. Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard Study of Moods and Cycles. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(4):385-390.
[14] Freeman EW, Sammel MD, Liu L, Gracia CR, Nelson DB, Hollander L. Hormones and menopausal status as predictors of depression in women in transition to menopause. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(1):62-70.
(Полный список литературы доступен в оригинальной публикации.)
